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【中國科學報】管住這個因子,神經元原位再生

帕金森病等神經退行性疾病治療迎來“曙光”

2020-06-30 中國科學報 韓揚眉
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幸运赛车开奖历史  從事分子生物學研究40余年,付向東從未像現在這樣興奮。

  他從一個完全基于興趣的科學問題出發,一步步“摸著石頭過河”,最終取得了重大突破。

幸运赛车开奖历史  這一科學突破,不僅使他踏入了全新的“神經科學”領域,同時也為帕金森病等神經退行性疾病患者帶來了“福音”。

幸运赛车开奖历史  付向東是美國加州大學圣地亞哥分校細胞與分子醫學系教授,他帶領團隊歷時近15年,與合作者開創了一種“簡單”且有效的新方法,僅僅通過抑制一種名為PTB的RNA結合蛋白,便可將大腦中星形膠質細胞高效地一步轉化為功能性神經元,重建受損的神經環路,這為治療神經退行性疾病提供了一種強有力的臨床可行的方法。6月25日,相關研究成果作為《自然》封面文章發表。

  科學突破的“前夜”:關鍵因子PTB

  一切,都要從這個故事中的重要角色——名為PTB的RNA結合蛋白談起。

  論文作者之一、幸运赛车开奖历史生物物理研究所研究員薛愿超告訴《中國科學報》,PTB是一種可變剪接的抑制分子,具有調控RNA穩定性、定位、選擇性RNA剪接等作用。

  2009年,付向東和當時的博士生薛愿超利用新技術CLIP-seq,在基因組水平認識了可變剪接調控蛋白PTB,證實PTB是一個普遍表達的重要RNA結合蛋白,它聯結的是一個廣泛的調控網絡,在神經發育和腫瘤發生中有重要作用。

幸运赛车开奖历史  付向東告訴《中國科學報》,他們還發現PTB蛋白在所有細胞中都高表達,卻在神經細胞這樣的分化細胞中不表達。此外,在神經發育發生的過程中,PTB蛋白的表達量由高到低,而PTB蛋白下調,同時會誘導另外一個與PTB有同源性的剪切調節因子nPTB的表達。

幸运赛车开奖历史  然而,nPTB在成熟的神經元中難以被捕捉到,因此一個有效的辦法是用siRNA技術敲降PTB,從而誘導nPTB的上升,但這一過程需要反復執行,枯燥而低效。

  隨后,薛愿超探索出一種“省力”的辦法:利用shRNA技術建立了一個可長期敲降PTB的穩定細胞系。不過這同時帶來了“副作用”——細胞生長得太慢,甚至過了幾天,細胞停止生長了。

  他們百思不得其解,只好先讓細胞在培養皿中“自生自滅”。然而,幾周后,一個讓他們感到意外的“怪異”現象出現了:培養皿中原本“光滑”的細胞生出了很多“枝枝叉叉”,外觀像極了神經細胞。

幸运赛车开奖历史  直覺告訴付向東,這可能是一個重要的科學發現。他們立即嘗試了不同種類的細胞,結果發現,僅僅抑制PTB蛋白,就能將各種已分化的細胞(包括成纖維細胞)轉分化為神經元樣細胞,甚至功能性神經元。

  上述研究成果分別已在《分子細胞》和《細胞》上發表。但此時,從事分子生物學研究的他們,根本沒想到這一成果在神經科學領域中的應用。

  做“減法” 原位再生神經元

幸运赛车开奖历史  已有研究表明,大腦特定神經元的大量丟失或死亡是神經退行性疾病發生的重要原因。近年來,人們普遍認為,再生醫學對于治療這些以細胞丟失為特征的疾病有巨大潛力。

  薛愿超告訴《中國科學報》,人們一直致力于實現用胚胎干細胞替代損失神經元,但存在分化效率不高、無限增殖導致腫瘤產生等問題。

幸运赛车开奖历史  基于體細胞的可塑性,原位改變這些細胞使其直接轉分化為丟失的細胞意義重大。然而,目前很少有研究能證明轉分化細胞能夠取代丟失的神經元,并重建內源性神經回路。

幸运赛车开奖历史  付向東團隊已在體外實驗中證實,通過在細胞中人為操縱PTB的水平,可將許多不同類型的細胞轉分化為神經元。那么,在體內是否也是這樣呢?能否重建受損的神經元回路?

幸运赛车开奖历史  2013年,該論文第一作者、博士畢業于幸运赛车开奖历史生物物理研究所的錢浩加入付向東團隊,受過系統的神經科學研究訓練的他,給團隊注入了新力量。

  他們以大腦中最豐富、可塑性強的非神經元細胞星形膠質細胞作為轉分化對象,以帕金森病(該病病因是中腦黑質多巴胺神經元的丟失)作為疾病模型。

  當大腦受到神經損傷后,星形膠質細胞會不斷增生,而后形成膠質“疤痕”繼續造成神經損傷。“如果我們把一部分增生的細胞變成神經元,既不會結疤又可補充丟失的神經元,可實現‘一箭雙雕’的目的。”付向東表示。

  他們先給小鼠右腦注射有毒性的多巴胺類似物6-OHDA“殺死”多巴胺神經元,使小鼠出現了運動障礙等帕金森病癥狀。隨后,他們利用類腺病毒表達的RNA干擾分子或反義寡核苷酸(ASOs)暫時抑制PTB的合成,并刺激星形膠質細胞轉化為神經元,對小鼠進行“治療”。

  實驗表明,小鼠中腦內部分星形膠質細胞轉化為多巴胺神經元且逐漸成熟,轉分化效率高,數量增加了30%~35%。更重要的是,受損的神經通路也恢復了。

  從小鼠的肢體運動和反應來看,經過治療的小鼠在單次治療后3個月內恢復正常。研究人員對部分治療小鼠留出了2年的觀察期(小鼠生命周期大約為2年),結果表明,修復的神經元為“終生痊愈”,并無反復。

幸运赛车开奖历史  隨后,他們把一種特殊的受體hM4Di表達在新神經元上以響應“麻醉劑”(CNO,N—氧化氯氮平),讓新神經元暫時失去與其他神經元通訊的能力,中斷神經通路,但神經元并無損傷。

幸运赛车开奖历史  研究發現,不加“麻醉劑”的情況下,運動功能在3個月后都恢復了,而加了“麻醉劑”后,60分鐘內運動障礙重新出現,但麻醉效應消失后,運動功能再次恢復。

幸运赛车开奖历史  “這些研究數據提供了強有力的證據,表明的確是星形膠質細胞轉分化形成的新神經元在起作用。”付向東說。

  全新策略帶來新希望

幸运赛车开奖历史  審稿人認為,該研究具有“革命性”的意義。

  該研究的合作者、美國加州大學圣地亞哥分校神經科學教授威廉·莫布里說,“這種治療神經退行性病變的全新策略給我們帶來了希望,即使那些處在疾病晚期的患者也有可能得到幫助。”

幸运赛车开奖历史  談及漫長的研究歷程,付向東深有感觸。他表示:真正原創性的科學研究有很多不可預見性,這項工作基本是“走一步看一步,最多往前看兩三步”;同時,來自不同領域的交流、同行的建議甚至批評,給了他們很多的啟發,“我們把所有的點評都看成前進的動力,來改進我們的研究”。

  在付向東看來,研究并未結束。“我們提供了一個疾病治療的全新思路。但人的大腦比老鼠復雜得多,在人腦中神經元能不能長、能否重建受損的神經通路、是否會有副作用等一系列問題,還需要慢慢解決。”付向東期待,這種方法能在不久的將來通過靈長類動物實驗、臨床試驗,真正成為帕金森病等諸多神經退行性疾病的治療方法。

  相關論文信息:https://doi.org/10.1038/s41586-020-2388-4

  (原載于《中國科學報》 2020-06-30 第1版 要聞)
打印 責任編輯:侯茜

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